Как работает геномный браузер?

Привет! Меня зовут Геннадий Захаров, я аналитик и разработчик проекта «Геномный браузер» в компании EPAM, а также сотрудник лаборатории нейрогенетики в Институте физиологии им. И. П. Павлова. Я хочу рассказать о нашем проекте, созданном на стыке науки и технологий, и ответить на все связанные с ним вопросы.

В 2013 году, во время активных преобразований в РАН, у нас в лаборатории дела пошли похуже. Мне стало понятно: последний год занимаюсь тем, что пишу какие-то ужасающие отчеты в неимоверных количествах, а научная работа практически не идет. Появились сомнения в дальнейшей карьере. Примерно в это же время мои знакомые рассказали, что компания GGA Software (в 2014 году стала частью EPAM) срочно нужен человек, знающий современную биологию и при этом умеющий программировать. Я начал работать в компании, а в 2015 году стал аналитиком в команде по созданию геномного браузера.

Со старшей школы я «сижу на клавишах» — это хобби, которое очень сильно помогло в академической жизни. Например, в моей кандидатской порядка 70 графиков, и делать их вручную в Excel — это убиться. Чтобы не париться, я сделал скрипт, который перестраивал и, форматировал все графики сам, тем более моих навыков Python и Google вполне хватало. Также за время работы в лаборатории написал отдельную программу, анализирующую локомоторное поведение дрозофила.

В общем, я решил попробовать себя в качестве аналитика разработки этого самого геномного браузера и человека, который ставит задачи по его созданию. И понял, что мне нравится делать что-то полезное и конкретное, и что документацию, написанную мной, здесь кто-то точно читает.

ДНК — это 23 пары хромосом. Если говорить совсем просто, то 46 очень длинных ниточек. Ни одна секвенсовая машина (устройство для расшифровки гена) не читает эту ниточку от начала и до конца, но может прочесть очень большое количество коротких фрагментов (прочтений).

Фактически задача секвенирования ДНК заключается в следующем: представьте, что есть 10 000 экземпляров газеты, мы их пропустили через шредер, а появившиеся фрагменты хорошенько перемешали и из них наугад копнули лопатой. Теперь из этих фрагментов нужно восстановить исходный текст газеты. Собственно, алгоритмы секвенирования делают то же самое.

Эталонный геном человека давно известен, у всех людей он похож на 99%, за исключением нескольких очень вариабельных участков,. Наша программа способна визуализировать данные, которые выдают алгоритмы обработки результатов секвенирования: выравнивание прочтений на эталонный геном, отклонения от референса и т.д.. Подключаясь к внешним базам данных, браузер может предоставить информацию о возможных клинических эффектах этих изменений, связанных, например, с наследственными признаками, заболеваниями и так далее. После этого результаты анализа просматриваются специалистами вручную, чтобы удостовериться, нет ли ошибки и не наврали ли алгоритмы.

Этот инструмент помогает врачам-генетикам, которые специализируются на изучении результатов геномного анализа и выявлении в нем отклонений, причем не только у людей, но и у животных. По сути, наша программа — это последняя инстанция перед оглашением клинического отчета. Время специалистов-генетиков, занимающихся такими проблемами, стоит очень дорого, а наша программа помогает его сэкономить. Даже если из минуты работы такого человека наш браузер способен сохранить 10 секунд, это уже приличный результат.

Легче всего зафиксировать наследственные заболевания. Например, наличие фенилкетонурии, другие дефекты, связанные с метаболизмом, какие-то вещи типа цвета глаз, группы крови, резус-фактора.

Предвосхищая вопрос, сразу скажу про рак — мутацию, которая, как правило, приобретается в зрелом возрасте. Вряд ли специалисты смогут продиагностировать ее, но смогут сказать, что у вас есть какой-то набор мутаций, которые являются факторами риска. Понятно, что курить нельзя, но кому-то врач-генетик может сказать, что при таких-то данных употреблять табак нельзя совсем, так как это может привести к печальным последствиям с намного большей вероятностью, чем у других людей.

Первая задача, с которой к нам пришли заказчики, — это сделать мощную по функционалу и удобную для использования tool’у. Проблема в том, что большинство программ, обладающих необходимым функционалом, представляют собой десктопные версии, работа с которыми создает большие сложности для организации синхронизации и безопасного хранения данных. Это не очень удобно и достаточно затратно.

Мы смогли совместить большой функционал десктопных приложений с возможностью работы в облаке через web, что очень удобно для корпоративных заказчиков. Это была непростая задача, нам пришлось поэкспериментировать с WebGL и другими возможностями сети, чтобы все заработало с необходимой скоростью и производительностью.

Также мы сделали наглядную визуализацию плюс ввели несколько UX-улучшений, позволяющих людям удобнее работать. А еще приладили достаточно легкую интеграцию с внешними базами, это то, с чем в основном работают генетики. Раньше, когда специалист видел какую-то замену или отклонение от эталонного генома, ему буквально приходилось открывать Excel-таблицу: искать эту вариацию, что-то копировать оттуда, вставлять в гугл, чтобы посмотреть ее описание. Мы же берем из выхода анализирующих алгоритмов имеющийся у измененной позиции ID умеем делать запрос по ней, благодаря чему человек может сразу увидеть информацию по той или иной замене, просто нажав на нее.

Браузер станет одним из рабочих инструментов врача-генетика, который будет заниматься персонализированной медициной. Опять-таки, не основным, а как review и проверка, как окончательное подтверждение, что алгоритм сработал корректно и полученные данные верны. Работу на 90-99% выполняют какие-то алгоритмы и компьютерные системы, но перед постановкой финального диагноза и назначением терапии человек обязательно должен проверить, что там ему алгоритм насчитал. На этой стадии браузер будет полезен и эффективен, потому что он позволяет экономить время.

В конце прошлого года весь мир облетела новость о докторе Хэ Цзянькуе, который изменил гены эмбрионов девочек-близняшек, чтобы защитить их от ВИЧ. Дети родились, но теперь неизвестно, к каким последствиям приведут изменения. С помощью браузера мы сможем посмотреть, как произошла замена гена, на раннем этапе, не дожидаясь появления человека. Насколько я помню, когда яйцеклетка дробится на 16 клеток во время развития эмбриона, то одну клетку можно взять без вреда для остальных, просканировать и проверить, нет ли побочных эффектов.

Было бы круто на школьном или институтском уроке биологии рассказать, как работает современная биоинформатика, секвенсовые машины, показать, как выглядят современные данные. Тем более в нашей программе они смотрятся достаточно красиво. Если представить, что секвенс станет не таким дорогим, то ученики специализированных школ, студенты профильных вузов и кафедр смогли бы пользоваться браузером, чтобы найти какие-то отклонения или подтвердить их наличие, изучая при этом собственный генетический материал.